摘要

文章研究了影響流通池法測定固體劑型溶出性能的幾個因素。這些因素包括流速、片劑在流通池和玻璃微珠中的位置以及劑型的物理性質(zhì)。實驗結(jié)果表明，通過池的流速對崩解片的釋藥有很大影響。藥物釋放量隨著溶出介質(zhì)流速的增加而增加。然而，流速對不易崩解的片劑（例如，可蝕片劑）的藥物釋放沒有顯著影響。

片劑在無玻璃珠流通池中的位置也很重要。水平放置的片劑與垂直放置的片劑在流通池中的釋放不同。還觀察到，在流通池中使用玻璃珠可以使流動模式變?yōu)閷恿鳌＿@可能有助于避免池內(nèi)的流體騷動，從而影響藥物的溶解。

導(dǎo)言

流通池溶出方法近年來受到了廣泛的關(guān)注，特別是在藥物研究中得到了廣泛的應(yīng)用。流通池法在藥物劑型釋藥表征中的優(yōu)勢已被反復(fù)強(qiáng)調(diào)。例如，一個重要的優(yōu)點是可以達(dá)到流通池中的漏槽條件，即使樣品的溶解度很低。因此，該方法特別適用于低溶解度藥物的溶出度試驗。

其他優(yōu)點包括（a）可以在溶出試驗期間改變pH值條件，例如，用于腸溶劑型；（b）將試樣放置在小尺寸溶出室中，用于漂浮或其他特殊制劑；等等。

有了這些特性，流通池法為其他現(xiàn)有的*藥典溶出方法提供了一種有用的替代方法。一些研究者證明，使用流通池法可以在體外藥物釋放和體內(nèi)藥物吸收之間建立良好的相關(guān)性。

Langenbucher、Tingstad等研究人員采用流通池法考察了影響藥物溶出的一些因素。據(jù)報道，溶解介質(zhì)的流速是決定流體動力“攪動"的主要參數(shù)。一般來說，溶出介質(zhì)通過藥室的流速越高，藥物釋放越快，這在大多數(shù)情況下是可以預(yù)料的。

據(jù)報道，在給定時間釋放的藥物含量是薄膜包衣產(chǎn)品的流量的直接函數(shù)，而糖衣片的含量則相反。目前的研究旨在評估影響藥物在流通池中釋放的其他因素。重點是流速、藥片在藥室中的位置以及在流通池中的玻璃珠。

實驗

材料：

以水溶性藥物（A藥）和水溶性藥物（B藥）為模型。選擇羥丙基甲基纖維素（Methocel E5和Methocel K4M，Dow Chemical Co.MI）、微晶纖維素（Avicel PH 101，F(xiàn)MC，PA）、乳糖和玉米淀粉作為片劑的填料。賓夕法尼亞州Colorcon公司提供了一種乙基纖維素水分散體（Surelease）。

不同類型片劑的制備：

采用以下程序制備了三種類型的片劑，包括可蝕性片劑、崩解片劑和包衣基質(zhì)片劑： 

A、 采用卡弗壓片機(jī)直接壓片技術(shù)，制備了以A藥和HPMC（Methocel E5）為主的可蝕性片劑。如前一項研究（l5）所示，metocell E5被用作可腐蝕聚合物。平板形狀為圓形，表面平坦。

B、 以B藥、微晶纖維素（Avicel-PH 101）和玉米淀粉為原料制成崩解片劑。該工藝采用濕制粒法，片劑用壓片機(jī)壓片。采用一套表面平整的圓形工具進(jìn)行壓實。

C、 將乙基纖維素水分散體（Surelease）以5%的包衣率涂在基質(zhì)片上制備包衣基質(zhì)片劑。涂層過程在Accela-Cota中進(jìn)行。以A藥、乳糖和羥丙基甲基纖維素（Methocel K4M）為基質(zhì)，采用F-press壓片。藥片呈長膠囊狀。

溶出度研究：

所有實驗均采用內(nèi)徑為22.6mm的流通池溶出度儀進(jìn)行。每項實驗以7毫升/分鐘至21毫升/毫升的流速測試六片片劑。在試驗過程中，通過泵送溶出介質(zhì)（1000毫升蒸餾水）使其循環(huán)通過每個池。將片劑垂直或水平放置在池內(nèi)，每個池底部的錐形部分填充6g或不填充6g玻璃珠（直徑1mm）。在每項實驗中，濾頭均采用玻璃微纖維濾光片（GF/D級）。

結(jié)果和討論

一般來說，藥物從固體中的溶出度可以用Noyes-Whitney方程來描述，如下所示：

式中M為時間t中溶解的藥物量，D為溶質(zhì)在溶解介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)，S為暴露片劑的表面積，h為擴(kuò)散層的厚度，CS為溶質(zhì)的溶解度，C為時間1時溶質(zhì)在介質(zhì)中的濃度。理論上，假設(shè)溶解固體表面存在一層厚度為h的水?dāng)U散層或停滯液膜。該厚度h表示溶劑的固定層，其中溶質(zhì)分子以濃度從CS到C存在。靜態(tài)溶解層厚度由溶解片表面的攪拌力改變。因此，溶解測試中的流速應(yīng)影響攪拌力，從而改變水?dāng)U散層的厚度。通過測試池施加的流速越高，擴(kuò)散層厚度越薄，因此根據(jù)方程式1，溶解速度越快。

下圖分別使用帶玻璃微珠的流動式池溶解儀演示崩解、可腐蝕和包衣基質(zhì)片中藥物的溶解曲線。

如所料，在給定時間釋放的藥物量是崩解片的流量的直接函數(shù)。隨著流速的增加，水?dāng)U散層的厚度應(yīng)減小，從而根據(jù)方程式1加速藥物釋放。

有趣的是，流速不影響可蝕性和包衣基質(zhì)片的藥物釋放。一種可能的解釋是，根據(jù)藥物釋放機(jī)制，可蝕片和包衣基質(zhì)片的藥物釋放比崩解片更為復(fù)雜。可蝕性和包衣性骨架片的釋藥不僅與藥物通過表面靜態(tài)擴(kuò)散層的轉(zhuǎn)運有關(guān)，還與劑型的釋藥機(jī)制有關(guān)。對于易受侵蝕的片劑，釋放的藥物量取決于裝置的侵蝕率。因此，器件的固有腐蝕速率決定了藥物的釋放。

在本研究中，特別是在每個池中填充玻璃珠的情況下，片劑的侵蝕速率可能不受給定流速范圍的顯著影響，因此在溶出速率中沒有觀察到顯著的變化。對于包衣基質(zhì)片，包衣在聚合物溶脹后破裂。藥物釋放主要由基質(zhì)擴(kuò)散機(jī)制決定。藥物分子必須通過基質(zhì)中的耗盡區(qū)和表面的水?dāng)U散層才能釋放。

因此，靜態(tài)擴(kuò)散層不僅包括片劑表面的水?dāng)U散層，還包括基質(zhì)耗盡區(qū)。在這種情況下，藥物釋放主要受藥物通過基質(zhì)耗盡區(qū)的擴(kuò)散控制，因為基質(zhì)耗盡區(qū)的距離遠(yuǎn)大于表面的水?dāng)U散層。一般來說，攪拌力不可能是影響基質(zhì)耗盡區(qū)擴(kuò)散距離的因素。因此，改變流速不會影響包衣基質(zhì)片的藥物釋放，而改變流速只會影響片劑表面擴(kuò)散層的厚度，與基質(zhì)的耗盡區(qū)相比，這種影響被忽略。

當(dāng)每個池中沒有使用玻璃珠床時，流速對藥物釋放的影響如下圖（圖4，圖5和圖6）所示。

藥物釋放曲線表明，由于不同的流速，可蝕片劑有顯著的變化，這與每個池中填充玻璃珠的情況不同。一種可能的解釋是，一股尖銳的液體射流進(jìn)入并產(chǎn)生相當(dāng)大的湍流攪動，這足以導(dǎo)致侵蝕速率的變化。為了避免這個問題，使用一層玻璃珠來平衡液體入口，以實現(xiàn)“層流"流動。藥物釋放隨著崩解片流速的增加而增加，而在每個池中使用一層玻璃珠的情況下，改變流速對包衣基質(zhì)片的藥物釋放沒有顯著影響。因此，可以得出結(jié)論，流速對藥物釋放的影響取決于使用流通池溶解儀測試的劑型的特性。

下圖（圖7和圖8）顯示了在流速為21ml/min的溶解試驗期間，流通池中的玻璃珠層的影響。

如前所述，由于不同的流型，“層流"或“湍流"，在相同流速下在池內(nèi)使用玻璃珠會顯著影響可蝕片劑的藥物釋放。理論上，包衣基質(zhì)片的藥物釋放不應(yīng)受到池內(nèi)玻璃珠的顯著影響，因為流動模式不會改變藥物通過基質(zhì)耗盡區(qū)的擴(kuò)散。然而，如圖8所示，當(dāng)池中不使用玻璃微珠時，從包衣基質(zhì)片中觀察到藥物釋放的微小差異。在溶出度測試中觀察到一種現(xiàn)象，即當(dāng)池中不使用玻璃珠時，片劑在池壁上粘著一小部分，從而減少了釋放藥物的表面積。結(jié)果，藥物釋放量意外減少。

研究測定了可蝕性骨架片和包衣骨架片在流通池中的位置對藥物釋放的影響。如預(yù)期的那樣，當(dāng)可蝕片劑和包衣基質(zhì)片劑水平或垂直放置在帶有玻璃珠的流通池中時，藥物溶出度沒有明顯變化（圖9和10）。這是因為層流模式不影響藥物在這些情況下的溶出條件，如前所述。

如圖11所示，在流通池中沒有玻璃珠，水平放置的可蝕性片劑的藥物釋放速度比垂直放置的片劑快。觀察到，水平放置的藥片在湍流作用下的表面大于垂直放置的藥片的表面面積，從每個池底部的錐形部分面向水入口。因此，由于更多的表面積暴露在湍流中，使得藥物從水平放置的片劑中釋放的速度加快，因此片劑的腐蝕速度更快。

如圖12所示，對于包衣基質(zhì)片劑，垂直放置的片劑的藥物釋放比水平放置的片劑快。這是由于涂層破損率造成的。由于膠囊形狀較長，垂直放置時將藥片插入每個池底部的錐形部分，水平放置時藥片位于池錐形部分上方。因此，垂直放置的藥片比水平放置的藥片受到更大的湍流。湍流越大，涂層破壞越快，導(dǎo)致藥物釋放曲線越快。

結(jié)論

實驗結(jié)果表明，溶出介質(zhì)流速對藥物釋放的影響與劑型和攪拌力有關(guān)。通過池的流速對崩解片的藥物釋放有很大影響。藥物釋放量隨溶出介質(zhì)流速的增加而增加。在池中使用或不使用玻璃微珠的兩種情況下，流速對包衣基質(zhì)片的藥物釋放沒有顯著影響，因為基質(zhì)耗盡區(qū)的靜態(tài)擴(kuò)散距離受攪拌力的影響較小。當(dāng)池中沒有玻璃珠時，流速明顯影響可蝕片劑的藥物釋放，因為湍流導(dǎo)致侵蝕速率改變。當(dāng)池內(nèi)使用玻璃微珠時，流速對可蝕片劑的釋藥影響不大。

在含有玻璃微珠的流通池中，片劑的位置對可蝕性片劑和包衣基質(zhì)片劑來說似乎都不重要，這不能改變藥物釋放機(jī)制方面的溶出條件。當(dāng)池中不使用玻璃微珠時，片劑位置以不同方式影響可蝕性和包衣基質(zhì)片劑的藥物釋放。對于易受侵蝕的片劑，水平位置使藥物釋放。

原文：

G.H. Zhang等， EVALUATIONOFTHE FLOW-THROUGH CELL DISSOLUTION APPARATUS: EFFECTS OF FLOW RATE, GLASS BEADSAND TABLET POSITION ON DRUG RELEASE FROM DIFFERENT TYPE OF TABLETS， DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, 20 (13), 2063-2078 (1994)

銳拓儀器 技術(shù)部